2. moodul: Ravimite valmistamine

Selle mooduli eesmärgiks on tutvustada, mis on ravim, ravimvorm, ravimpreparaat ja kuidas kvaliteetsed ravimid valmivad. Pärast mooduli läbimist tead, mis on ravim ja kuidas seda arendatakse. Samuti saad aru, milliseid uuringuid peab ravimiga läbi viima enne kui see jõuab ravimpreparaadina turule.

Nagu eelmisest ravimite ajaloo peatükist oli näha, on ravimid kasutusel olnud aastasadu isegi aastatuhandeid, kuid mis see ravim üldse on? Millal me saame rääkida ravimitest?

Käesolevas moodulis selgitatakse, mis on ravim ja kuidas tänapäeval toimub erinevate ravimpreparaatide väljatöötamine. Vajalik on selgitada ravimvormide mõistet ning milliseid ravimvorme on üldse olemas. Ning samuti ei saa jätta rääkimata ka ravimpreparaatide kvaliteedist, kuna kõik ravimid peavad vastama kindlatele kvaliteedinõuetele, et üldse turule tulla.

Kuidas ravimid sünnivad? (Karin Kogerman)
https://www.uttv.ee/naita?id=27695

Millest videos räägiti?

Põhjuseid, miks ravimeid peab kasutama, on erinevaid. Olenevalt, mis tervisehäire või haigus meid vaevab, on meil ka vaja konkreetset ravimit, milles sisaldub just see õige raviaine, mis aitab meil kas haigust ravida või leevendada. Näiteks valu korral, on meil vaja võtta valuvaigistit, bakteritest tingitud infektsiooni korral aga kirjutab arst tavaliselt välja antibiootikumi. Kas ravim on sobiv just ühe või teise haiguse raviks või haigusnähtuste eemaldamiseks või leevendamiseks, selgitatakse välja ravimite arenduses ja väljatöötamisel.

Aga kuidas siis ravimid sünnivad? Mis teeb ühest ravimist ravimi? Selleks, et ravimid jõuaksid inimesteni ja neid oleks võimalik endale apteegist soetada, on vaja teha põhjalikku uurimistööd, mille jooksul on vajalik välja selgitada nende ohutus, kvaliteet ja et neil oleks ka efektiivsus et ehk oodatav toime organismis.

Ühe uue ravimi väljatöötamine võtab aega 10-15 aastat ja võib maksta miljardeid dollareid või eurosid. Väljatöötamises ja uurimistöös osaleb palju erinevate valdkondade spetsialiste, nagu bioloogid, keemikud, füüsikud, farmaatsia-eriala inimesed, arstid ja insenerid. Ja tegelikult koosneb ravimi väljatöötamine erinevatest etappidest. Mida kaugemale on jõutud ravimi arendamises ja väljatöötamises, seda kallimaks lähevad uuringud. Näiteks kliinilised uuringud inimestel on kindlasti kõige mahukamad, ning selleks kulub väga palju aega ja raha, et neid uuringuid vastavalt eeskirjadele läbi viia. Kõik ravimitega seonduv on väga täpselt reguleeritud, ning palju on juhendeid, seadusi ja kontrollimisi, mida on vaja teostada ja järgida, et uue ravimiga turule tulla ja et ravim jõuaks apteegiletile. Seega tänapäeval pole võimalik turule tulla ravimiga, millel pole tehtud uuringuid ja tõestatud tema ohutus, efektiivsus ehk kindel toime ning tagatud kindel kvaliteet. Esialgu uuritakse raviainet laboris, siis edasi loomkatsetes ning kui need katsed on näidanud ravimi ohutust, on võimalik edasi minna kliiniliste katsetega inimestel. Selgitada välja nii toime kui ka võimalikud kõrvaltoimed.

Kui nüüd lihtsustatult selgitada neid etappe ravimite väljatöötamises, siis kõik hakkab peale mingist tervisehäirest/haigusest, püütakse välja selgitada, mis seda haigust põhjustab ning siis hakatakse otsima ka sobivat raviainet, mis seda haigust aitaks ravida. Kui sobiv raviaine on leitud, siis on vaja leida viis, kuidas seda inimesele manustada. Selleks, et ravimit organismi viia on see vaja viia manustamiseks sobivaimale kujule ehk sobivasse ravimvormi. Kui sobiv ravimvorm haiguse ravimiseks on leitud, siis ravimvorm pakendatakse ja ongi valmis ravimpreparaat, mida on võimalik siis apteegist osta ning patsiendile manustada.

Lühidalt, et raviainest ravimvormi valmistada on vaja põhjalikult uurida erinevaid raviaine füsikokeemilisi omadusi, alates molekulaarse taseme omadustest ning liikudes edasi ka kristallvõre, osakese, pulbri ning valmis ravimvormi tasemetele. Näiteks on vaja selgitada välja, milline on raviaine vesilahustuvus.

Raviaine vesilahustumine on eelduseks, et üldse raviaine saaks organismis oma toimet avaldada. Kui raviaine vesilahustuvus ja lahustumiskiirus on teada, alles siis on võimalik otsustada, millist ravimvormi ja manustamisviisi ning millist ravimvormi valmistamisetehnoloogiat on võimalik selle raviaine puhul kasutada. Samuti on oluline välja selgitada, missugune on raviaine vabanemis- ja lahustumiskiirus ka valitud sobivaimast ravimvormist.

Oluline on meelde jätta, et raviaine peab kõigepealt ravimvormist vabanema ja lahustuma, ning siis saab ta organismis imenduda ja oma toimet avaldada. Vajalik on välja selgitada nii raviaine vesilahustuvus, kui ka tema vabanemis- ja lahustumiskiirus ravimvormist ning siis selgitatakse välja ka raviaine imendumiskiirus organismis ning toime saavutamise kiirus.

Milliseid erinevaid ravimvorme on olemas? Kindlasti oskavad inimesed kõigepealt nimetada kohe tabletti.

Tõepoolest tablett on üks enamlevinud tahke ravimvorm. Ja seda just sellepärast, et nad on stabiilsed ja neid on mugav manustada. Aga tegelikult on ravimvorme palju erinevaid, ning kõige lihtsam on neid jaotada agregaatoleku järgi: tahked, vedelad ja pooltahked.

Kõige levinumad tahked ravimvormid on tabletid, kapslid, vedelad ravimvormid on lahus, suspensioon, siirup ning pooltahked on geel, kreem, salv.

Samas tänapäeval on ka uudseid ravimvorme, kus on tegemist juba keerulisemate süsteemidega, kus on võimalik raviaine vabanemisekiirust muuta. See tähendab näiteks seda, et inimene ei pea ravimit manustama mitu korda päevas, vaid piisab ühest korrast manustamisest ning toime kestab terve päeva. Või näiteks, kui raviaine võib laguneda maohappe toimel, siis on võimalik tablett katta abiaine kihiga, mis kaitseb raviainet ning võimaldab raviaine organismi viia.

Samuti näiteks vererõhu ravimis on kasutusel oros süsteem ehk osmootne pump, mis tähendab, et raviaine vabaneb läbi puuritud augu kindlates kogustes kindla aja jooksul. Ning tableti kuju ei muutugi, aga raviaine vabaneb sellest süsteemist ja kest väljutatakse soolestiku kaudu. Oma välimuselt on see tablett, aga raviaine vabanemine on täpselt kontrollitud.

Aga kuidas neid erinevaid ravimvorme valmistatakse. Selleks tuleb appi farmatseutiline tehnoloogia. Ja farmatseutilises tehnoloogias võimaldatakse valmistada ravimvorm, mis võimaldab viia selle raviaine molekuli ravimvormiks, mida on võimalik inimesele manustada. Ja ravimvormi valmistamiseks ei saa kasutada ainult raviainet üksinda, vaid selleks on meil vaja kasutada abiaineid. Ja abiained on kõik muud ained, mida ravimvormi valmistamiseks kasutatakse. Näiteks isegi vesi on abiaine, mida me saame kasutada raviaine vesilahuse valmistamiseks. Ja on olemas palju erinevaid valmistamistehnoloogiad olenevalt sellest, millist ravimvormi me valmistame. Pulbrite segamiseks näiteks me saame kasutada uhmrit ja pulbrit on võimalik selles uhmris kokku segada ja vastavalt siis juba hiljem ka pakendada.

Salvide valmistamiseks on oma tehnoloogia ja sobivad abiained. Tablette on võimalik valmistada tabletipressiga ja enne tableti pressimist on vaja samuti lisada raviaine pulbrile juurde sobivaid abiaineid. Ning tegelikult on tableti valmistamine mitmeetapiline.

Tableti pressimisele eelnevad peenestamise, segamise, granuleerimise ehk osakeste suurendamise etapp), kuivatamise etapid. Muidugi olenevalt tehnoloogiast saab kasutada ka otsepressimist, kuid iga raviaine korral ei õnnestu otsepressimist teostada.

Uudsem valmistamisetehnoloogia, mida järjest enam uuritakse ja kasutatakse ka juba farmaatsiatööstuses on 3D printimine. Esimene 3D prinditud tablett tuli maailma turule Ameerika ühendriikides alles 2016 aasta augustis. Selle tehnoloogia abil on võimalik valmistada täiesti erineva kuju ja struktuuriga uudseid ravimvorme ja ravimkandursüsteeme, mida praeguseni traditsiooniliste meetoditega pole õnnestunud valmistada.

Lisaks 3D printimisele on võimalik uudseid ravimkandursüsteeme või ka uudseid ravimvorme valmistada ka elektrospinnimisel (nt haavaravis kasutamiseks). See meetod võimaldab viia raviaine nano- kuni mikrokiulise mati koostisesse, mis aitab kaasa haava paranemisele. Järjest enam töötatakse välja uudseid ravimvorme ning valmistamisetehnoloogiaid, kuid nende kasutusele võtmine ravimtööstuses tootmisskaalas võtab alati teatud aja. See on seotud just sellega, et traditsiooniliste ravimvormide jaoks on meetodid ravimtööstuses juba olemas ja valmis, kuid uute meetodite jaoks on alles vaja hakata meetodeid ette valmistama ning kontrollima, kuna ka tootmine ravimitööstuses on rangelt reguleeritud.

Kui nüüd ravimpreparaadi pakendit uurida, siis on sellel kirjas erinev informatsioon. On võimalik infot leida nii ravimpreparaadi tootja kohta, kui ka raviaine kohta, kui ka selle ravimi nimetuse kohta. Kui nüüd võtta näiteks tuntud palavikualandaja ja valuvaigistav raviaine aspiriin. Siis sellel ravimpreparaadi pakendil on kirjas tootja Bayer, ravimi nimi Aspirin, ja samuti ka ladina keeles toimeaine nimetus atsetüülsalitsüülhape, samuti selle raviaine kontsentratsioon 500 mg.

Antud näite puhul on tegemist originaalravimpreparaadiga. See tähendab, et Bayer oli esimene firma, kes atsetüülsalitsüülhappega maailmas turule tuli. Samas võib selle sama raviainega olla turul ka teisi ravimpreparaate, mis on siis turule tulnud hiljem. Neid nimetatakse geneerilisteks ravimpreparaatideks. Ja antud näite puhul siis on ka näha, et Grindeks on ka tulnud turule atsetüülsalitsüülhappega 500 mg. Ja antud juhul on ravimi nimi ASA-Grindeks. Need geneerilised ravimpreparaadid saavad turule tulla alles siis, kui originaalpreparaadi patendiaeg on läbi. Ja geneeriliste ravimpreparaatide tootjad peavad tõestama, et see kontsentratsioon organismis, mis saavutatakse pärast manustamist on samaväärne originaalravimpreparaadiga. Kui nad seda tõestada ei suuda, siis nad ei saa ka selle ravimpreparaadiga turule tulla. Mõnedel juhtudel võib küll esineda, et geneeriliste ravimpreparaatide kasutamise järgselt avaldub teistsugune toime, kui originaalravimpreparaadi kasutamise järgselt. See võib olla selgitatav siis sellega, et geneerilistes ravimpreparaatides võivad olla kasutusel teised abiained, teised raviaine tahked vormid või on kasutatud erinevaid valmistamisetehnoloogiaid. See on ka põhjus, miks apteeker alati küsib, millist ravimpreparaati te soovite osta ja pakub välja erinevaid variante. Seejuures saab alati oma arstiga arutada läbi, millise ravimpreparaadi korral on oodatav toime inimese jaoks kõige parem, ning vajadusel on võimalus ravimpreparaati ka vahetada. Kui esineb ravimpreparaadi kasutamisel kõrvaltoimeid, siis ka nendest peab oma arstile või ka apteekrile kindlasti teada andma.

2.1. Mis on ravim?

Ravim on vahend ravimiseks, mis aitab inimese või ka looma tervislikku seisundit parandada.

Maakeeli selgitusena on ravim vahend ravimiseks, mis aitab inimese või ka looma tervislikku seisundit parandada.

Ravimiseaduse järgi on ravim igasugune aine või ainete kombinatsioon, mis on mõeldud haiguse või haigussümptomi vältimiseks, diagnoosimiseks, ravimiseks või haigusseisundi kergendamiseks inimesel või loomal, inimese või looma elutalitluse taastamiseks või muutmiseks farmakoloogilise, immunoloogilise või metaboolse toime kaudu. Seega ravimit manustades oodatakse, et see midagi organismis teeks, sisuliselt oodatakse, et ravim avaldaks oma toimet, olgu see siis farmakoloogiline, immunoloogiline või metaboolne toime. Tegelikult on ravimi toime avaldumiseks vaja veel arvestada väga paljusid erinevaid asju, mis kõik mõjutavad, kuidas ravim oma toimet avaldab. Ja seepärast farmaatsias räägitakse tegelikult eraldi veel raviainest, ravimvormist ja ravimpreparaadist, kui tahetakse täpselt selgitada ja mõista ravimi toimet. Raviaine on kitsamas mõttes iga ravimi koostisaine, mis omab farmakoloogilist aktiivsust või muud otsest toimet haiguse diagnoosimisel, ravimisel või vältimisel, või mis on mõeldud inimese või looma organismi või selle funktsiooni farmakoloogiliseks mõjutamiseks. Raviainel endal peab olema kindel toime, kuidas ta aitab kaasa haiguse leevendamisele ja/või ravile. Ravim võib sisaldada rohkem kui üht raviainet. Raviaine sünonüümina kasutatakse mõistet toimeaine. Kui aga rääkida ravimpreparaadist, siis ravimpreparaat on turustamiseks pakendatud ning kaubanimega ravim. Ravimpreparaate, mis sisaldavad sama raviainet eri kogustes või ravimvormides, käsitletakse kui erinevaid ravimpreparaate. Ravimvormi käsitletakse, kui farmatseutiliste võtete kogumit, millega tagatakse raviaine jõudmine toimekohale. Kõige lihtsam ja tuntum ravimvorm on tablett ning seega tihtipeale see on ka ainuke ravimvorm, mida osatakse ravimitega üldse seostada. Kuid tegelikult on olemas terve rida erinevaid ravimvorme, millest tuleb veel pikemalt juttu ka järgmises moodulis (moodul 3). Ravimvormid tänapäeval on võimalikult täpselt defineeritud ja klassifitseeritud. Nende iseloomustamiseks tohib kasutada vaid hetkel kehtivaid standardtermineid, mis on toodud Euroopa farmakopöas ning mis muutuvad ja täpsustuvad ajas.

Abiained on kõik muud materjalid/ ained, mida kasutatakse ravimvormis, aga mis pole raviained.

Lisaks raviainele on ravimpreparaadis ka veel abiained. Isegi solvendid, mida lõplikus ravimvormis enam polegi, aga kasutatakse ravimvormi valmistamiseks, loetakse abiainete hulka. Vanasti defineeriti abiaineid kui “inertseid aineid ravimvormis/ravimpreparaadis“, tänapäeval räägitakse enamasti abiainete rollist ning nende funktsionaalsusest. Ravimvormi pole tavaliselt võimalik valmistada, kui abiaineid ei kasutata, seega üldjuhul sisaldavad kõik ravimpreparaadid oma koostises lisaks raviainele ka abiaineid. Info ravimpreparaadi koostises olevate ainete kohta on võimalik saada ravimi infolehest ja pakendilt, kus peab olema ära toodud raviaine nimi, annus ning ka kasutatud abiained.

Kas raviaine on ravimpreparaat?

Raviaine ei võrdu koheselt ravimpreparaadiga.

Oluline on aru saada, et kui meil on vaja manustada inimesele/patsiendile ravimpreparaati, siis me ei saa kunagi anda ainult raviainet üksinda. Tihtipeale, raviaine annus on nii väike, et seda ei õnnestugi üksinda manustada. Seega raviaine ei võrdu koheselt ravimpreparaadiga (joonis 1).

Joonis 1

Selleks on vaja anda raviainele kindel ja manustamisviisile sobiv ravimvorm. Farmatseutilise tehnoloogia meetodite abil disainitakse ja valmistatakse kas kapsel, lahus, tablett või mõni muu keerulisem kaasaegne ravimkandursüsteem (joonis 2). Ehk et valmistatakse sobiv ravimvorm.

Joonis 2

Ühelgi uuel raviainel pole võimalik turule tulla, kui pole teostatud põhjalikke uuringuid ja tõestatud, et ravimpreparaat on ohutu ja efektiivne.

Seega ravimpreparaat ja selle väljatöötamine kaasab endasse kõigepealt raviaine molekuli sünteesimise ja arendamise ning siis juba ravimvormi disaini ja valmistamise ja siis pannakse ta ka sobivasse pakendisse ning siis ongi väljatöötatud ravimpreparaat, mida on võimalik siis apteegist osta ja manustada. Lisaks ravimite tootmisele ravimitööstuses valmistatakse ravimeid tänapäeval endiselt ka apteegis. Seejuures apteegis valmistatavad ravimid sisaldavad raviaineid, mis on juba oma efektiivsust ja ohutust tõestanud. Tänapäeval on ravimite valmistamine apteegis ning tootmine ravimitööstuses väga rangelt reguleeritud ja kontrollitud. Ühelgi uuel raviainel pole võimalik turule tulla, kui pole teostatud põhjalikke uuringuid ja tõestatud, et ravimpreparaat on ohutu ja efektiivne. Kas ravim on sobiv just ühe või teise haiguse raviks või haigusnähtuste eemaldamiseks või leevendamiseks, selgitataksegi välja ravimite väljatöötamisel. 

Vajalik on leida sobiv viis, kuidas seda raviainet oleks võimalik organismi viia ehk et manustamisviis.

Et leida sobivaid uusi raviaineid, millel oleks oodatav ravitoime, on kõigepealt vajalik välja selgitada haiguse või meditsiinilise probleemi/tervisehäire tekkemehhanismid ja kuidas oleks võimalik seda ravida/leevendada ehk leida kindel ravi sihtmärk. Sobiva raviaine leidmise järgselt (nt looduslikest allikatest eraldatud raviaine leidmise järel), on vajalik leida sobiv viis, kuidas seda raviainet oleks võimalik organismi viia ehk et manustamisviis ning sellest valmistada ravimpreparaat, mida patsientidele manustada. Viiakse läbi farmakoloogilised uuringud, mis annavad vastused küsimustele, ravimi annuste/annustamise ja ohutuse suhtes. Igal raviainel ongi oma kindel sihtmärk, mille kaudu ta oma toimet avaldab. Väga lihtsustatult tooksin näite nt antibiootikumide kohta. Kui on teada, et tekitajaks on kindel bakter, siis otsitakse raviainet, mis oleks võimeline seda bakterit hävitama. Seega antibiootikumide sihtmärgiks on bakterirakk. Lisaks on erinevatel antibiootikumidel omakorda erinevad viisid, kuidas nad täpselt seda bakterit hävitavad, ja tänapäeval aktiivselt tegeletaksegi uuringutega, et välja selgitada, kuidas oleks võimalik antibiootikumide efektiivsust veelgi tõsta. Teine oluline osa ravimite väljatöötamises on seotud uuringutega, mis võimaldavad teada saada, kuidas see raviaine muuta inimesele manustatavasse sobilikku ravimvormi ning valmistada nn kindlas pakendis ja kvaliteedinõuetega ravimpreparaati. Selleks disainitakse ja töötatakse välja ravimpreparaat, millel on kindel ning kontrollitav kvaliteet.

2.2. Kuidas sünnib ravim?

Iga uue raviaine kasutusele võtmine ning temast ravimpreparaadi valmistamine on väga pikk, keeruline ja ka kallis protsess. On näidatud, et uut raviainet sisaldava ravimi väljatöötamine võib maksma minna kuni 2.7 miljardit USA dollarit. Väga lihtsustatult on erinevad etapid toodud joonisel 1.

Joonis 1

Väljatöötamise etapid on: 1) raviaine avastamise faas, mis omakorda on jagatud erinevateks etappideks, ning siis pärast raviaine leidmist ja tema sünteesimist algab 2) prekliiniline faas ja erinevad 3) kliinilised faasid (I; II, III), ja isegi, kui raviaine on juba turul (lubatud turule), kestavad veel uuringud edasi ja vajalik on teha ülevaateid võimalikest kõrvalnähtudest ja kogutakse andmeid.

Erinevates allikates on veidike küll aastate arvud erinevad, kuid põhimõtteliselt keskmiselt kestab ühe raviaine turule toomine raviaine sünteesist alates 10 aastat, siia siis lisanduvad juurde raviaine molekuli avastamise/leidmise aastad, mis on ka oma 2-5 aastat lisaks. Prekliiniline faas kestab keskmiselt kuskil 3.5 aastat, kliiniline faas keskmiselt 7.5 aastat (kõige pikem ja mahukam 4 a on III faas).

Kui raviaine sihtmärk avastatakse, siis selles faasis on neid potentsiaalseid raviaine kandidaate tuhandeid. Sealt edasi valitakse välja juba sobivaimad ja number on tunduvalt väiksem, kuskil 1-3. On mainitud, et kuskil 1 raviaine peamine kandidaat 5000 uuritava molekuli kohta jõuab üldse prekliinilisse ravimiarenduse faasi. Prekliinilises faasis võib-olla seega ka tuhandeid, kuid protsent ongi kuskil alla 1%, mis jõuavad lõplikes kliinilistesse uuringutesse. Ja turule jõuab siis ainult üks ainuke raviaine molekul.

Täpsemalt selgitatakse ravimi väljatöötamise prekliinilisi ja kliinilisi faase. Need uuringud järgnevad raviaine avastamise uuringutele, kus raviaineid otsitakse ja sünteesitakse. Prekliinilised uuringud omakorda koosnevad preformulatsiooniuuringutest ehk varastest raviaine füsikokeemiliste omaduste uuringutest (raviaine uuringud enne ravimvormi disaini ja valmistamist), ja tema esmase ravimvormi väljatöötamisest, mida on võimalik kasutada järgnevates farmakokineetika, farmakodünaamika ja ohutusuuringutes in vitro ja in vivo, maakeeli vastavalt rakuliinidel ja loomkatsetes. Ohutusuuringud loomadel peavad andma vastused ravimi ohutuse ning samuti annustamise kohta. Tihtipeale tehakse esmase ravimvormina kõige kergem, kas lahus või ravimi dispersioon vees farmakokineetika/ farmakodünaamika ja ohutusuuringud viiakse läbi, et saada teada raviaine farmakoloogiline toime (mida ravim teeb organismis). Alles siis järgneb lõpliku ravimvormi disain ja valmistamine (kuskil II ja III kliinilises faasi uuringutes), ja tihtipeale, see lõplik ravimvorm erineb esmasest ravimvormist. Antud faasis uuritakse siis raviaine ja abiainete vahelisi mõjusid ning olulisi biofarmatseutilisi omadusi. Viimased uuringud annavad siis aimu, kuidas ravim organismis käitub ja raviainet vabastab ning toimet avaldab. Alles järgnevates kliinilistes faasides uuritakse ravimi toimeid siis juba inimestel. Kliinilised uuringud inimestel koosnevad järgmistest faasidest:

  1. I faasi uuringud, kui selgitatakse välja raviaine ohutus tervetel täiskasvanud inimestel ning ka sobivaim ravimvorm (20- 100 inimest); 70% jõuavad edasi II faasi uuringutesse.
  2. II faasi uuringud, kui väiksemal grupil haigetel uuritakse ravimi efektiivsust ja selgitatakse välja kõrvaltoimed (100-500 patsienti), kuskil 33% jõuavad edasi III faasi uuringutesse ning
  3. III faasi uuringud, kui selgitatakse ravimi ohutus ja efektiivsus juba suurematel haigete gruppidel (300-3000 patsienti), kuskil 25%30 jõuavad turule.
  4. IV faasi uuringud- tuhanded vabatahtlikud patsiendid, kes osalevad ja keda jälgitakse, selgitatakse endiselt ohutust ja efektiivsust.

Käesolevas 2 moodulis said teada, mis on ravim, ravimvorm ja ravimpreparaat ning milliseid uuringuid on vaja teha, et ravim jõuaks turule ja seda saaks ravimiseks kasutada.

2.3. Kasutatud allikad

  1. Faraji, A. H.; Wipf, P. (2009). Nanoparticles in cellular drug delivery, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(8), pp. 2950–2962. doi: 10.1016/j.bmc.2009.02.043.
  2. Farmaatsiaterminoloogia andmebaas. http://www.ravimiamet.ee/pharmacy_terminology (05.09.19)
  3. Hilfiker. R. (2006). Polymorphism in Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH; 1 edition.
  4. Hinrikus, T.; Kogermann, K.; Laius, O.; Leito, S.; Raal, A.; Soosaar, A.; Teppor, T.; Volmer, D. (2017). Farmaatsiaterminite lühendid, Eesti Arst 96(6):357–363.
  5. Hinrikus, T.; Kogermann, K.; Laius, O.; Leito, S.; Raal, A.; Soosaar, A.; Teppor, T.; Volmer, D. (2019) Farmaatsiaterminoloogia 2 väljaanne.
  6. Kogermann, K. (2019). https://heureka.postimees.ee/6760635/karin-kogermann-iga-ravim-on-murk-koik-oleneb-annusest-ja-oigest-kasutamisest (05.09.19)
  7. Kogermann, K. (2016). Originaalravimid ja geneerilised ravimid. Täienduskonverents Kliinik 2016 (1.-3.02.2016). https://www.uttv.ee/naita?id=23434&keel=eng (05.09.19)
  8. Kogermann, K. (2018). Miks ja kuidas tehakse uusi ravimeid? Hambaarst, 60-66.
  9. Ravimiseadus, https://www.riigiteataja.ee/akt/104052016004
  10. Paaver, U.; Kogermann, K. (2015). Ravimvormide terminoloogia ja klassifitseerimine, Eesti Arst 94(4):242–245.
  11. Paaver, U.; Kogermann, K. (2016). Ravimvormide klassifikatsioon: tabletid (I), Eesti Arst 95(7):479–484.