{"id":18,"date":"2024-04-03T23:11:00","date_gmt":"2024-04-03T20:11:00","guid":{"rendered":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/31-terapeutiliste-antikehade-tuubid\/"},"modified":"2024-04-10T10:18:15","modified_gmt":"2024-04-10T07:18:15","slug":"31-terapeutiliste-antikehade-tuubid","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/31-terapeutiliste-antikehade-tuubid\/","title":{"rendered":"3.1. Terapeutiliste antikehade t\u00fc\u00fcbid"},"content":{"rendered":"<p>Terapeutiliste antikehade arenduses on kolm arengusuunda l\u00e4htudes antikehade struktuurist (ja sellega seotud funktsioonidest).<\/p>\n<ul>\n<li>t\u00e4ispikad antikehad<\/li>\n<li>konjugeeritud antikehad<\/li>\n<li>antikeha fragmendid<\/li>\n<\/ul>\n<p><strong>T\u00e4ispikad antikehad<\/strong> on valdav terapeutiliste antikehade t\u00fc\u00fcp (24 antikeha 31-st FDA\/EMA registreeritud antikehadest 26.04.2013 seisuga; Reichert 2013). Valdavas enamuses on antikehad IgG<sub>1<\/sub> alaklassist, mis omab k\u00f5ige tugevamaid efektorfunktsioone ja on pika poolv\u00e4\u00e4rtusajaga, teistest IgG alaklassidest on esindatud IgG<sub>2<\/sub> (4 antikeha) ja IgG<sub>4<\/sub> (2 antikeha).<\/p>\n<p>Ebat\u00fc\u00fcpilise ehitusega on bispetsiifiline antikeha Catumaxomab (Removab), mis\u00a0\u00fche seondumiskoha kaudu tunneb \u00e4ra antigeeni kasvajaraku pinnal (EpCAM), teise seondumiskohaga aga T-raku pinnaretseptorit (CD3). Antikehaga seotud T-rakud viivad kasvajaraku l\u00fc\u00fcsile, lisaks osaleb antikeha Fc regioona teiste immuunmehhanismide aktivatsioonis. Tegemist on h\u00fcbriidse antikehaga mille \u00fcks kerge ja raske ahela paar p\u00e4rineb hiirelt, teine rotilt.<\/p>\n<p><strong>Konjugeeritud antikehad <\/strong>(<em>ADC-antibody-drug conjugates<\/em>) koosnevad antikehast v\u00f5i antikeha fragmendist ja sellega kovalentselt seotud biomolekulist, ravimainest v\u00f5i radionukliidist, mis koos toimivad soovitud efekti saavutamiseks. Konjugeeritud antikehad on arendamist leidnud eelk\u00f5ige kasvajate ravis, eesm\u00e4rgiga tagada antikeha vahendusel kasvajavastaste ainete spetsiifiline m\u00f5ju kasvajakoele ja v\u00e4ltida normaalse koe kahjustamist. FDA poolt registreeritud ravimina on kasutusel kaks radionukliidiga konjugeeritud CD20 vastast hiire monokloonset antikeha Mitte-Hodgkini l\u00fcmfoomi raviks: Tositumomab-I<sup>131<\/sup> (jood-131) ja Ibritumomab tiuxetan (\u00fctrium-90). Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes testitakse antikehi\/fragmente, mis on konjugeeritud nii kasvajavastaste ravimainetega (auristatiinid, maitansinoidid jt) kui ka looduslike toksiinidega.\u00a0 Aastatel 2011 ja 2013 on FDA andnud loa kahe ts\u00fctotoksilise ravimiga konjugeeritud antikeha kasutamiseks vastavalt Hodgkini l\u00fcmfoomi raviks (Brentuximab vedotin; auristatiin E konjugeeritud\u00a0 anti-CD30) ja rinnav\u00e4hi raviks (Trastuzumab emtansine; mertansiiniga konjugeeritud anti-HER2).<\/p>\n<p>Aktiivne uurimissuund on antikehade konjugeerimine ens\u00fc\u00fcmidega, mis muudaksid mitteaktiivse eellasravimi aktiivseks kasvajaraku pinnal (ADEPT \u2013 <em>Antibody-directed enzyme prodrug therapy<\/em>). Enamasti on kasutatud bakteriaalseid ens\u00fc\u00fcme (karboks\u00fcpeptidaas, beeta-laktamaas) ja ravimainetena v\u00e4iksemolekulaarseid kemoterapeutikume. Selliste antikeha-konjugaatide immunogeensus on olnud \u00fcheks p\u00f5hjuseks, et ADEPT ei ole veel j\u00f5udnud kliinilisse kasutusse. \u00dcheks perspektiivseks suunaks terapeutiliste antikehade disainis on ts\u00fctokiinidega konjugeeritud antikehade ja antikeha fragmentide e.<strong> immunots\u00fctokiinide<\/strong> arendamine, v\u00f5imaldadades ts\u00fctokiinide lokaalset toimet sihtm\u00e4rkrakkudele. Antikeha-sarnasteks bioloogilisteks ravimiteks on ka antikeha Fc-regiooni sisaldavad liitvalgud \u2013 <strong>immunoadhesiinid. <\/strong>Immunoadhesiinide seondumise sihtm\u00e4rgiga m\u00e4\u00e4rab ligandi v\u00f5i retseptori ekstratsellulaarne osa, Fc-regioon tagab molekuli k\u00f5rgema poolv\u00e4\u00e4rtusaja.<\/p>\n<p><strong>Antikeha fragmendid<\/strong> on alternatiiviks t\u00e4ispikale antikehale, omades antigeeniga seonduvat varieeruvat antikeha osa, kuid mitte Fc regiooni. Alati ei ole antikeha Fc regiooni vahendatud efektormehhanismid vajalikud antikeha toimeks v\u00f5i v\u00f5ivad olla isegi kahjulikud. Samuti v\u00f5ib kasvajate ravis antikeha molekuli suurus olla takistuseks kasvajakoesse tungimisel. Seet\u00f5ttu on ravimiarenduses olulist t\u00e4helepanu p\u00f6\u00f6ratud antikeha fragmentide arendamisele.<\/p>\n<p>Seni on ravimitena registreeritud\u00a0 kolm Fab fragmenti, \u00fcks neist on konjugeeritud pol\u00fcet\u00fcleengl\u00fckooliga (PEG) suurema stabiilsuse saavutamiseks. Antikeha fragmentidele on omane l\u00fchem poolv\u00e4\u00e4rtusaeg v\u00f5rreldes t\u00e4ispikkade antikehadega. Teisalt on antikeha fragmentide tootmiskulud madalamad kui t\u00e4ispikkadel antikehadel. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on m\u00e4rkimisv\u00e4\u00e4rne hulk antikeha fragmentidel p\u00f5hinevaid ravimkandidaate, peamiselt Fab ja scFv. Lisaks on antikehade modulaarne ehitus v\u00f5imaldanud insenergeneetiliselt luua erinevaid nn. kolmanda p\u00f5lvkonna antikeha fragmente, mis on disainitud vastavalt soovitud toimemehhanismile.<span style=\"background-color: #ffff99;\"><br>\n<\/span><\/p>\n<p>Perspektiivseks l\u00e4henemiseks on bispetsiifiliste v\u00f5i multispetsiifiliste fragmentide loomine (kovalentselt ja mittekovalentselt seotud erinevad scFv-d), mis omavad kahte v\u00f5i enamat erinevat seondumiskohta.<\/p>\n<p>Bispetsiifilised antikehad\/fragmendid laiendavad antikehade v\u00f5imalikke toimemehhanisme ja annavad seel\u00e4bi v\u00f5imaluse uute efektiivsete ravimite loomiseks.<\/p>\n<p>Lisaks hiire ja inimese antikehadele on diagnostilist ja terapeutilist huvi pakkunud kaamelitel ja laamadel esinev Ig klass -VhH, millel esineb vaid \u00fcks V-sarnane domeen ilma kerge ahelata ja on seet\u00f5ttu lihtsalt produtseeritav (nanokeha).<\/p>\n<div id=\"accordion\" class=\"accordion\">\n<p class=\"p1\"><\/p><div class=\"accordion mb-3\">\n        <div class=\"accordion-item accordion-item--white\">\n        <h2 class=\"accordion-header\" id=\"accordion-69e1aebfac8dc-heading\">\n            <button class=\"accordion-button collapsed\" type=\"button\" data-bs-toggle=\"collapse\" data-bs-target=\"#accordion-69e1aebfac8dc-collapse\" aria-expanded=\"true\" aria-controls=\"accordion-69e1aebfac8dc-collapse\">Millist antikeha osa sisaldavad immunots\u00fctokiinid ja millist immunoadhesiinid?<\/button>\n        <\/h2>\n        <div id=\"accordion-69e1aebfac8dc-collapse\" class=\"accordion-collapse collapse\" aria-labelledby=\"accordion-69e1aebfac8dc-heading\">\n            <div class=\"accordion-body\">T\u00fc\u00fcpiliselt sisaldavad immunots\u00fctokiinid antikeha varieeruvat osa, immunoadhesiinid aga konstantset Fc-regiooni.\n<\/div>\n<p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" width=\"554\" height=\"512\" class=\"alignnone wp-image-34 aligncenter\" style=\"margin-left: auto; margin-right: auto;\" title=\"ak4.png\" src=\"https:\/\/sisu.ut.ee\/wp-content\/uploads\/sites\/25\/ak4.png\" alt=\"ak4.png\" srcset=\"https:\/\/sisu.ut.ee\/wp-content\/uploads\/sites\/25\/ak4.png 554w, https:\/\/sisu.ut.ee\/wp-content\/uploads\/sites\/25\/ak4-300x277.png 300w\" sizes=\"auto, (max-width: 554px) 100vw, 554px\"><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\"><em>Joonis:\u00a0Terapeutiliste antikehade ja antikeha fragmentide erinevad vormid.<\/em><\/p>\n<p><\/p><\/div>\n        <\/div>\n        <\/div>\n    <\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Terapeutiliste antikehade arenduses on kolm arengusuunda l\u00e4htudes antikehade struktuurist (ja sellega seotud funktsioonidest). t\u00e4ispikad antikehad konjugeeritud antikehad antikeha fragmendid T\u00e4ispikad antikehad on valdav terapeutiliste antikehade t\u00fc\u00fcp (24 antikeha 31-st FDA\/EMA registreeritud antikehadest 26.04.2013 seisuga; Reichert 2013). Valdavas enamuses on antikehad &#8230;<\/p>\n","protected":false},"author":280,"featured_media":0,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"inline_featured_image":false,"footnotes":""},"class_list":["post-18","page","type-page","status-publish","hentry"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/18","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/wp-json\/wp\/v2\/users\/280"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=18"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/18\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":113,"href":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/18\/revisions\/113"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/sisu.ut.ee\/antikehad\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=18"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}