Et ületada hiire monokloonsete antikehade piiranguid kasutamisel terapeutiliste antikehadena, liideti 1984. aastal insenergeneetiliselt sobiva spetsiifilisusega hiire monokloonse antikeha varieeruvad domeenid inimese antikeha konstantsete domeenidega (vt. joonis - kimäärsed ja humaniseeritud antikehad). Tulemusena saadi rekombinantne kimäärne antikeha, mille antigeeni seondumisspetsiifika säilis, kuid enamus antikeha järjestusest oli inimpäritolu. Kimäärsete antikehade immunogeensus oli oluliselt madalam kui hiire antikehadel ning võimaldas edasiminekut terapeutiliste antikehade ravimiarenduses. Veel samm edasi oli humaniseeritud antikehade loomine (1986), kus inimese antikeha kodeerivas järjestuses asendati CDR-regioonid soovitud spetsiifilisusega hiire antikeha CDR-regioonidega, vähendades hiirelt pärinevate järjestuste osakaalu veelgi.
Esimene kimäärne antikeha registreeriti ravimina FDA poolt 1994. aastal (Abciximab, Fab fragment, trombotsüütide GPIIb/IIIa vastu) ja esimene humaniseeritud antikeha 1997. aastal (Daclizumab, IgG1, T-rakkude CD25 vastu). Siiani on kimäärsed/humaniseeritud monokloonsed antikehad jäänud kõige levinumaks terapeutiliste antikehade vormiks, moodustades 03/2012 seisuga vastavalt 21% ja 36% FDA poolt registreeritud terapeutilistest antikehadest.
|
Immunogeensus on makromolekuli, antud juhul antikeha võime kutsuda esile immuunvastust ehk peamiselt antikehade teket. Tekkinud antikehad võivad vähendada terapeutiliste antikehade toime efektiivsust ning lisaks viia ka kõrvaltoimete tekkeni. Immunogeensus sõltub olulisel määral terapeutilise antikeha aminohappelise järjestuse sarnasusest inimese antikeha järjestusega. Kuid immunogeensus sõltub ka muudest faktoritest nagu antikeha manustamisviisist, toimemehhanismist, glükosüülimisest, antikeha geenide alleelsest varieeruvusest inimeste vahel jne. Seepärast on terapeutiliste antikehade vastaste antikehade teke võimalik nii kimäärsete, humaniseeritud kui ka inimpäritolu antikehade puhul 1–30 % patsientidest.Levinumad terapeutiliste antikehade vastase immuunvastusega seotud kõrvaltoimed on:
- infusioonireaktsioonid – kergest temperatuuri tõusust kuni raske anafülaktilise reaktsioonini;
- allergilised reaktsioonid;
Peamised terapeutiliste antikehade kõrvaltoimed on farmakoloogilised st. on seotud nende toimemehhanismiga. Näiteks surudes alla põletikutsütokiini funktsiooni või teatud lümfotsüütide populatsioone, võib suureneda vastuvõtlikkus nakkushaigustele.
-mab - monokloonne antikeha |
Joonis: Kimäärsed ja humaniseeritud antikehad
